躁鬱症的大腦神經迴路與rTMS治療應用

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作者 : 周呈叡 台灣臨床TMS腦刺激學會 理事

前言

躁鬱症又稱雙相情緒障礙症，是一種複雜且嚴重的精神疾病，其特徵是情緒、能量、活動水平和日常功能出現異常波動。患者會在狂躁或輕躁與憂鬱兩種極端情緒狀態之間擺盪，嚴重影響生活品質與社會功能。儘管躁鬱症的確切病因還沒完全釐清，但越來越多研究指出，大腦神經迴路的異常與神經傳導物質的失衡在躁鬱症中扮演著關鍵角色。近年來，重複性經顱磁刺激（ repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS ）作為一種非侵入性腦刺激技術，在躁鬱症的治療應用上展現出不錯的效果，特別是在藥物治療效果不佳或無法耐受藥物副作用的患者中，作為另一種治療的選擇。

我們會探討躁鬱症的大腦神經迴路異常機制，包括受到疾病影響的關鍵腦區、神經網路失調以及神經傳導物質的影響。此外也將詳細介紹 rTMS 的治療原理，以及其在躁鬱症治療上的應用現況和療效。
 

躁鬱症的大腦神經迴路異常

躁鬱症並非源自於單一大腦腦區的病變，而是多個腦區之間複雜神經網路連結異常的結果。這些異常導致情緒調節、認知功能和行為控制的障礙。以下將從幾個主要層面進行闡述：

1. 關鍵腦區的功能與結構異常

有多項神經影像學研究顯示，躁鬱症患者在特定腦區的結構和功能上存在異常，這些腦區主要參與情緒處理、決策制定和自我調節：

• 前額葉皮質（ Prefrontal Cortex, PFC ）：特別是腹內側前額葉皮質（ ventromedial PFC, vmPFC ）和背外側前額葉皮質（dorsolateral PFC, dlPFC ）。前額葉皮質在情緒調節、認知控制、衝動抑制和決策制定中扮演核心角色。躁鬱症患者的前額葉皮質在結構上存在大腦灰質體積減少，在功能上則表現出細胞活性異常。例如在躁狂期，dlPFC 的細胞活性降低，導致衝動控制能力下降；而在憂鬱期，vmPFC 的細胞活性異常，影響情緒處理與調節。
  
• 杏仁核（ Amygdala ）：杏仁核主要負責情緒的產生、識別和記憶，特別是恐懼和焦慮等負面情緒。躁鬱症患者的杏仁核常表現出活性異常上升，這種過度活躍可能導致情緒反應的增強和失調，例如在憂鬱期表現出持續的負面情緒。
  
• 海馬迴（ Hippocampus ）：海馬迴與記憶形成、情緒調節和壓力反應密切相關。躁鬱症患者的海馬迴體積會減小，這與其認知功能障礙和情緒不穩定性有關，也影響對壓力的適應能力，進而惡化情緒狀態。
  
• 基底核（ Basal Ganglia ）：這個大腦腦區參與運動控制、獎勵處理和習慣形成。在躁鬱症中，基底核的異常活動可能與躁狂期的衝動行為、尋求獎勵行為以及憂鬱期的動機缺乏有關。
  
• 丘腦（ Thalamus ）：作為感覺訊息傳遞至大腦的中繼站，丘腦也參與情緒和認知處理。躁鬱症患者的丘腦功能異常，會影響感覺訊息的整合和傳遞，進而影響情緒的穩定性。

2. 神經網路的失調

躁鬱症的神經生物學基礎主要為多個腦區之間神經網路連結的失衡，涉及以下幾個關鍵神經網路：

• 前額葉-邊緣系統迴路（ Fronto-limbic Circuit ）：這是在躁鬱症研究中最受關注的神經網路之一，包括前額葉皮質、杏仁核、海馬迴和前扣帶迴皮質（ Anterior Cingulate Cortex, ACC ）。正常情況下，前額葉皮質通過對杏仁核的抑制作用來調節情緒反應。然而在躁鬱症患者中，這種抑制作用可能減弱，導致杏仁核的過度活躍和情緒失調。此外，前扣帶迴皮質在情緒衝突監測和認知控制中發揮作用，其功能異常也與躁鬱症的情緒波動有關。
  
• 獎勵迴路（ Reward Circuit ）：主要涉及腹側紋狀體（ Ventral Striatum ）、伏隔核（ Nucleus Accumbens ）和腹側被蓋區（ Ventral Tegmental Area, VTA ）。這個迴路負責處理獎勵、動機和愉悅感。在躁期，獎勵迴路可能會過度活躍，導致患者表現出過度的尋求獎勵行為、衝動和高風險行為；而在憂鬱期，獎勵迴路的活動減弱，導致快感缺乏和動機喪失。
  
• 預設模式網路（ Default Mode Network, DMN ）：DMN 在個體處於休息狀態或進行自我反思時活躍。躁鬱症患者的 DMN 連結性可能異常，這與其反芻性思考以及情緒調節困難有關。
  
• 認知控制網路（ Cognitive Control Network, CCN )：CCN 主要和前額葉皮質和後頂葉皮質（ Posterior Parietal Cortex ）有關。這個網路負責執行功能、注意力、工作記憶和問題解決。躁鬱症患者的 CCN 功能可能受損，導致認知功能缺陷，如專注力記憶力下降，尤其是在情緒症狀發作期間。

3. 神經傳導物質的失衡

神經傳導物質是大腦中負責訊息傳遞的化學信使。躁鬱症與多種神經傳導物質的失衡有關，這些失衡影響了上述神經迴路的功能：

• 單胺類神經傳導物質：包括多巴胺（ Dopamine ）、血清素（ Serotonin ）、麩胺酸（ Glutamate ）和GABA（ Gamma-aminobutyric acid ）。
  
• 多巴胺：與獎勵、動機和愉悅感密切相關。在躁狂期，多巴胺系統可能過度活躍，導致精力旺盛、思維奔逸和衝動；而在憂鬱期，多巴胺可能不足，導致快感缺乏和動機喪失。
  
• 血清素：與情緒、睡眠、食慾和認知功能有關。血清素功能異常被認為是憂鬱症的關鍵因素，在躁鬱症的憂鬱期也扮演重要角色。
  
• 麩胺酸和 GABA：這兩種是主要的興奮性和抑制性神經傳導物質，維持大腦神經細胞活動的平衡。躁鬱症患者的麩胺酸和GABA 系統存在功能障礙，導致神經元興奮性與抑制性之間的不平衡，進而影響情緒穩定性和認知功能。
  
  

rTMS 穿顱磁刺激在躁鬱症治療上的應用

重複性經顱磁刺激（ rTMS ）是一種非侵入性的腦刺激技術，它利用電磁感應原理，通過在頭皮上放置一個線圈，線圈通電後產生快速變化的磁場，磁場進而在大腦皮層產生感應電流，去調節特定腦區的神經元活動。 rTMS 已被廣泛應用於治療憂鬱症，近年來也逐漸被探索用於躁鬱症的治療，尤其是在躁鬱症的憂鬱期。

1. rTMS 的治療原理

rTMS 的治療效果主要源自於其對大腦皮質神經細胞興奮性的調節作用：

• 高頻rTMS（ >5Hz ）：通常用於左側背外側前額葉皮質（ left dlPFC ），增加該腦區的興奮性。背外側前額葉皮質在情緒調節和認知控制中扮演重要角色，其功能低下與憂鬱症狀相關。通過高頻刺激，可以活化該腦區，改善情緒和認知功能。
  
• 低頻rTMS（ ≤1Hz ）：通常應用於右側背外側前額葉皮質（ right dlPFC ），降低該腦區的興奮性。右側背外側前額葉皮質的過度活躍及左右腦半球活性不平衡與憂鬱及焦慮症狀有關。通過低頻刺激，可以抑制該腦區的活性，有助於緩解憂鬱及焦慮症狀。
  
• 間歇性θ波刺激（ Intermittent Theta Burst Stimulation, iTBS ）：是一種較新型的rTMS刺激治療模式，刺激時間更短，但效果與傳統 rTMS 相當。iTBS 可以快速增加大腦皮質興奮性，常用於治療憂鬱症。

rTMS 通過調節這些腦區的活動，進而影響與情緒調節相關的神經迴路，從而改善躁鬱症的症狀，特別是躁鬱症的憂鬱期。

2. rTMS 在躁鬱症治療上的應用現況與療效

儘管 rTMS 在憂鬱症治療中已獲得廣泛認可 [4, 8]，其在躁鬱症治療中的應用仍在不斷探索和研究中。目前主要應用於以下幾個方面：

• 躁鬱症憂鬱期（ Bipolar Depression ）：這是rTMS在躁鬱症中最主要的應用領域。由於躁鬱症憂鬱期與憂鬱症在神經生物學機制上有許多相似性，因此針對左側背外側前額葉皮質的高頻 rTMS 被廣泛研究。多項研究顯示，rTMS 對於躁鬱症憂鬱期具有一定的療效，可以顯著改善憂鬱症狀，且副作用相對較小 [1, 2, 3]。對於藥物治療效果不佳或無法耐受藥物副作用的患者，rTMS 提供了一種新的治療選擇。
  
• 混合發作（ Mixed Features ）：混合發作是指同時出現躁狂和憂鬱症狀的狀態，治療難度相對較大。rTMS 在混合發作中的應用仍在探索中，可能需要結合高頻和低頻刺激或針對不同腦區的刺激策略去進行。
  
• 作為輔助治療：rTMS 通常不作為躁鬱症的一線單一治療，而是作為藥物治療的輔助手段。它可以與情緒穩定劑、抗精神病藥物等一起使用，以增強療效、減少藥物劑量或緩解藥物副作用。

3. rTMS 的治療機制

rTMS 改善躁鬱症症狀的機制是複雜而多重的，除了直接調節神經元興奮性外，還包括：

• 神經可塑性調節：rTMS 可以造成突觸可塑性變化，促進神經元之間的連結重塑，從而改善異常的神經迴路功能 [10]。這包括長期增強作用（ LTP ）和長期抑制作用（ LTD ）等機制，這些機制是學習和記憶的基礎，也與情緒調節相關。
  
• 神經傳導物質釋放：rTMS 可以影響多巴胺和血清素等單胺類神經傳導物質的釋放、代謝及作用，調節其失衡狀態 [10, 11]。
  
• 腦源性神經營養因子（ BDNF ）：rTMS 可以增加BDNF的表達 [10, 12]。BDNF是一種對神經元的生長、分化和存活至關重要的蛋白質，有助於神經元的修復和功能恢復，並在神經可塑性中發揮作用。
  
• 腦血流量和代謝改變：rTMS 可以影響局部大腦血流量和葡萄糖代謝，改善大腦腦區的功能狀態 [13]，有助於恢復受損腦區的功能。
  
• 神經網路重塑：rTMS 不僅影響單一腦區，還通過調節特定腦區的活動，進而影響與情緒調節相關的神經網路，如邊緣系統迴路和獎勵迴路 [5, 14]。

4. rTMS 的優勢與挑戰

優勢：

• 非侵入性：無需住院或麻醉，安全性高，患者接受度好。
• 副作用小：常見的副作用輕微，如頭皮不適或輕微頭痛，通常患者可耐受，且不影響認知功能 [9, 15]。
• 可重複性：治療方案可根據患者反應進行個別化調整，具有較高的靈活性。
• 精確性：可刺激特定腦區，減少對其他腦區的影響，提高治療的精準程度。

挑戰：

• 病程轉為躁狂發作：在躁鬱症憂鬱期治療中，雖然機率不高，但仍存在病程轉為躁狂或輕躁發作的可能 [6, 7, 16]，因此需在治療前做詳細的評估，並在治療過程中監測患者的情緒變化。
  
• 療效異質性：不同患者對 rTMS 的反應存在差異，療效不如單極性憂鬱症那樣穩定。這可能與躁鬱症本身的異質性、不同的病理生理亞型以及患者對刺激的反應差異有關。
  
• 長期療效和復發率：關於 rTMS 在躁鬱症長期療效和復發預防方面的數據仍然較少。目前大多數研究集中在急性期的治療效果，對於維持治療和預防復發的有效性仍需無明確定論 [17]。
  
• 治療方案標準化：最佳的刺激參數仍無明確定論，缺乏統一標準。這使得臨床上治療方案存在較大差異，影響了對於治療效果的預測性。
  
• 認知功能改善：儘管 rTMS 對憂鬱症狀有改善作用，但其對躁鬱症患者認知功能障礙的改善效果仍存在爭議，需要更多研究來明確 [18]。 
  
  

結論

躁鬱症是一種複雜的大腦疾病，其核心病理生理學和多個大腦腦區之間神經迴路失調以及神經傳導物質失衡有關。前額葉-邊緣系統迴路、獎勵迴路、預設模式網路和認知控制網路的異常，以及多巴胺、血清素、麩胺酸和 GABA 等神經傳導物質的失衡，共同形成了躁鬱症的神經生理病理學基礎。

rTMS 作為一種非侵入性腦刺激技術，為躁鬱症治療提供了新的選擇，特別是在躁鬱症憂鬱期。它通過調節特定腦區的神經細胞活性，影響相關神經迴路和神經傳導物質，從而改善症狀。儘管 rTMS 具有非侵入性、副作用小等優勢，但在躁鬱症中的應用仍面臨躁狂期療效不確定、療效異質性等挑戰。隨著對躁鬱症神經生物學機制理解的深入和rTMS技術持續發展，這種治療方式將在躁鬱症的臨床治療中發揮越來越重要的作用。

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❚ 文章刊登於台灣心理治療會刊"身心治療與腦科學專欄"

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