巴金森氏症的治療及腦刺激介入：從藥物到非侵入性神經調節

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作者 : 唐子俊 博士 台灣 TMS 整合治療聯盟召集人 / 台灣臨床 TMS 腦刺激學會常務理事 / 
台灣心理治療精神醫學會理事

摘要

巴金森氏症（ 又稱帕金森氏病 ）Parkinson's disease, PD ）為一種漸進性神經退化疾病，其動作症狀常隨病程進展而對藥物治療反應減退，導致患者生活與職業功能顯著受限。本文透過臨床案例說明藥物「藥效遞減」（ wearing-off ）現象及非侵入性經顱磁刺激（ transcranial magnetic stimulation, TMS ）介入後之功能改善情形，並系統性整理巴金森氏症之臨床表現、常見共病（ 憂鬱症、失智症 ）、疾病進展模式，以及藥物治療原則與其消退機轉。文中進一步探討腦刺激治療（ 包括非侵入性TMS與侵入性深部腦刺激, deep brain stimulation, DBS ）之介入時機、療效機轉與臨床限制。近期研究顯示，有效之神經調節治療皆可降低軀體認知動作網絡（ somato-cognitive action network, SCAN ）與皮質下結構間的過度連結，此發現為精準化腦刺激治療靶點提供重要科學基礎。本文旨在提供臨床工作者於帕金森氏症治療選擇上之整合性參考。

案例分享

一位 65 歲的帕金森氏症患者，主要為專業人員，長期比較容易緊張曾經有過憂鬱的週期，不規則的服用憂鬱症的藥物。確診為巴金森症後，睡眠跟情緒惡化，開始規則服用低劑量的抗憂鬱劑及睡眠藥物，仍然穩定高強度的工作。確診初期以口服左多巴（ levodopa ）治療，工作及日常生活功能維持良好，每日可穩定工作約 6 小時。然而隨著病程進展約 4 年後，患者出現典型的「藥效遞減」（ wearing-off ）現象，藥物有效時間縮短，動作遲緩與僵硬明顯加重，導致每日有效工作時間僅剩 2 小時，嚴重影響生活品質與職業功能。在藥物調整效果有限的情況下，臨床團隊評估後為其加入非侵入性重覆經顱磁刺激（ rTMS ）作為輔助治療，經過 8 週療程後，患者主觀感受藥物「開」（ on ）期延長，動作功能明顯改善，工作時數逐漸恢復至接近發病前的 6 小時水準，睡眠及情緒症狀，提不起勁高興不起來，明顯改善。此案例反映出當藥物治療進入「複雜期」（ complicated stage ）時，及早介入腦刺激治療可能延緩失能進展，並改善患者的生活功能。TMS 改善睡眠及憂鬱的症狀，提升生活品質，也減少病情惡化的不利因子。

巴金森症的表現

巴金森氏症的病理核心為黑質多巴胺神經元退化，導致皮質—基底核—視丘迴路功能障礙，臨床表現包括動作遲緩（ bradykinesia ）、僵直（ rigidity ）、靜止性顫抖與姿勢不穩等四大核心動作症狀。近年研究進一步指出，這些症狀並非侷限於特定肢體效應區，而是與所謂「軀體認知動作網絡」（ somato-cognitive action network, SCAN ）的皮質下高連結性異常有關，此網絡協調全身動作計畫、警醒度與自主神經功能，因此巴金森氏症也常伴隨非動作症狀，如便秘、姿勢性低血壓與快速動眼期睡眠障礙等。動作症狀也會受認知因素調節，例如在時間壓力下步態惡化，但聆聽音樂時反而改善，顯示其病理機制具有高度網絡整合性。

常見的共病性及疾病進展

巴金森氏症常見共病包括憂鬱症、失智症與凍凝步態（ freezing of gait, FOG ），憂鬱症狀往往在動作症狀出現前即已存在，屬於前驅期表現之一。隨疾病進展，約有相當比例患者會發展為巴金森氏症合併失智症（ PD-dementia, PD-D ），其危險因子包括高齡、發病年齡較晚及特定基因型，若合併路易氏體失智症（ DLB ）的「警示」症狀（如視幻覺、認知波動）則需特別警覺。凍凝步態則與腦幹的中腦運動區（ MLR ）、腳橋核（ PPN ）及楔狀核（ CuN ）功能異常相關，此類症狀對左多巴反應往往有限，是疾病進展至晚期常見且棘手的問題。 

藥物治療的原則及消退

疾病早期以左多巴（ levodopa ）搭配多巴胺受體促效劑（ 如pramipexole、ropinirole ）或單胺氧化酶 B 抑制劑（ MAO-B inhibitor ）為主，多數患者初期反應良好，動作症狀可獲得 60–70% 以上的改善。然而長期使用後，因藥物「峰值劑量」與「消退」效應交替出現，患者逐漸出現「開—關」波動（ on-off fluctuations ）及左多巴誘發的異動症（ levodopa-induced dyskinesia, LID ），此為藥物治療進入複雜期的重要指標。此階段可調整為 COMT 抑制劑、MAO-B 抑制劑或 apomorphine、amantadine 等輔助藥物，但藥效改善空間逐漸有限，此時應評估是否導入神經調節治療作為輔助或替代方案。

腦刺激治療介入的時機

當患者出現藥物治療反應不佳的凍凝步態、顯著的動作波動或異動症，且藥物調整已達極限時，即為考慮神經調節治療的時機。研究顯示，非侵入性刺激（ TMS、tDCS ）可作為「橋接治療」（ bridge therapy ），用於病情尚未進展至需要深部腦刺激手術，但藥物控制已不理想的階段；而侵入性深部腦刺激（ DBS ）則適用於病程較晚、動作波動嚴重且對左多巴仍有良好反應的患者。近期大型影像研究證實，有效的 DBS 治療靶點（ 如STN、GPi、VIM ）與 SCAN 皮質區的連結性顯著高於與特定肢體動作皮質區的連結，且有效治療（ 包含DBS、左多巴及targeted rTMS ）皆能降低 SCAN 與皮質下結構間的過度連結，此發現為神經調節治療介入時機與精準選點提供了機制性證據。

TMS非侵入性治療的優勢

經顱磁刺激（ TMS ）具備非侵入、無需手術及可重複施行等優勢，特別適合尚未符合 DBS 適應症、或因手術風險過高、費用限制而無法接受 DBS 的患者。最新隨機對照研究發現，將 iTBS（ 間歇性θ波爆發刺激 ）目標定位於SCAN 皮質區，其動作症狀改善效果是傳統定位於效應器特異運動區的兩倍以上，於治療第 1 週與第 2 週皆展現顯著優於對照組的療效，且能有效降低 SCAN 與皮質下結構間的過度連結( 如圖一 )。此結果提示，透過個人化功能網絡定位技術優化 TMS 刺激靶點，可望大幅提升非侵入性治療對巴金森氏症動作症狀，包括僵直、顫抖與軸性症狀的療效。 

侵入性DBS的效果及禁忌

深部腦刺激（ DBS ）目前經美國 FDA 核准用於治療巴金森氏症的動作症狀，主要靶點為視丘下核（ STN ）與蒼白球內側核（ GPi ），而視丘中間核（ VIM ）則主要用於顫抖為主型患者。長期追蹤顯示，STN-DBS 可使動作症狀評分（ UPDRS-III ）在術後 1、3、6 及 12 個月皆顯著改善，其機制與降低 SCAN 與皮質下結構間的過度連結密切相關。然而 DBS 的禁忌症包括合併嚴重腦血管疾病、腦萎縮、無法配合手術指令、或有麻醉禁忌等，失智症，且其療效對左多巴反應不佳的凍凝步態改善有限，並可能伴隨認知功能下降等副作用，加上手術侵入性與費用，限制了其臨床可及性。仍是晚期巴金森症重要的治療選項( 如圖二 )。

結論

巴金森症也是屬於大腦退化的疾病，主要影響動作及步態，大腦的多巴胺系統，在疾病的早期，就開始出現發炎及失調的各種症狀，血液中生物指標的異常，在疾病的 10 到 15 年前就開始變化。由於容易合併憂鬱甚至演變成失智症，大腦的小血管問題也會影響疾病的快速惡化，早期診斷如果能加上大腦的影像及功能的檢查，了解問題的範圍以及共病性，包括憂鬱和失智症，對於整體的治療會有完整的架構。藥物治療為首選，但會隨著時間療效下降，TMS 治療成為協助個案，安全而非侵入性的工具。早期的介入協助神經系統不要退化太快，仍然可以維持藥物的效果，對於生活品質以及能力的維持十分重要。侵入性 DBS 治療可以提供精準的刺激，失智症血管病變情緒不穩，也是 DBS 治療的禁忌症。家屬的支持及衛教十分重要。 

參考文獻

• 臺灣心理治療學會
  
  

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