介入性精神醫學：跨越藥物及心理治療派典，朝向大腦影像引導治療

 Interventional Psychiatry: Beyond Pharmaco- and PsychtherapyParadigm, Toward Brain Image Guided Treatment

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作者：唐子俊博士 台灣臨床 TMS 腦刺激學會理事 / 台灣TMS 整合治療聯盟召集人 / 台灣心理治療精神醫學會理事

一、跨越傳統藥物難處理極限：介入精神醫學

許多精神疾病患者在接受標準治療後仍未能獲得緩解。以重度憂鬱症為例，序列性治療評估研究（ STAR*D, Sequential Treatment Alternatives to Relieve Depression ）長期追蹤發現，多數患者在使用抗憂鬱劑後仍無法達到症狀緩解，且當患者對數種抗憂鬱劑反應不佳時，下一步藥物療效越趨下降。另一項橫跨七十三個一般診療機構、涵蓋兩千四百三十九名患者的多中心隨機對照研究也顯示，高達五成五的患者符合難治型憂鬱症的定義，代表即使接受足量、足夠療程的藥物治療，相當比例病人持續處於症狀之中，抗憂鬱劑只能有效協助部分病患。

這種現象並非憂鬱症獨有。強迫症、精神病、成癮疾患等，也普遍存在對傳統藥物或心理治療反應不佳的個案。選擇治療方式的過程長期以來是「 嘗試錯誤及修正 」（ trial-and-error ）模式：臨床醫師依據經驗與病人偏好調整藥物種類與劑量，卻缺乏客觀、可重複驗證的指標，來協助判斷是否會對特定治療有反應。

正是在這樣的臨床困境下，「 介入精神醫學 」（ Interventional Psychiatry ）應運而生。此一名詞用以描述相較於傳統藥物與心理治療，更具「 程序性 」（ procedural ）特質的治療方式，通常需要專門訓練才能安全且熟練施行。其理論基礎源自「 介入醫學 」（ interventional medicine ）的概念，強調以侵入性較低、目標更精準的方式，縮短病人的復原時間並減少治療相關副作用。這一脈絡最早可追溯至一九二九年，Werner Forssmann 以自身作為實驗對象，經由靜脈導管進入右心室完成心導管術的創舉，並獲得諾貝爾生理學或醫學獎的殊榮。此後，導管技術大幅改變了心血管與腦血管疾病的死亡率，並進一步啟發了介入放射學、介入神經放射學及介入心臟科等新興次專科的誕生（表一）。

                       表一 從傳統藥物及心理治療到介入精神醫學的派點轉移

在精神醫學領域，電痙攣治療（ Electroconvulsive Therapy, ECT ）於一九三八年由 Ugo Cerletti 及其助手 Lucio Bini 首次應用於臨床，被視為現代精神醫學中第一個具代表性的介入式治療。至今，ECT 仍是治療抗藥性憂鬱症與僵直症最有效的方式之一。由於 ECT 具高度程序性，需要精神科醫師與麻醉科醫師跨科密切合作方能安全執行，被視為介入精神醫學的典範代表。

介入精神醫學與傳統藥物治療及心理治療最根本的差異，在跨越傳統治療的效力天花板——當病人歷經數種藥物、數月甚至數年的心理治療仍未見改善時，介入精神醫學提供了全新的治療路徑：透過對特定腦區、神經迴路或神經化學系統的精準調控，尋求更快速、更具針對性的療效（ 圖一 ）。

                               圖一 程序性醫學

二、頂尖醫學中心加入必修課程：各種操作性腦刺激

隨著介入精神醫學逐漸從邊緣次專科走向主流臨床實踐，各大頂尖醫學中心史丹佛 哈佛 MayoClinic 等，已將操作性腦刺激技術，納入住院醫師與次專科訓練的必修課程之一。反映出腦刺激技術，從實驗性邁向常規臨床治療的成熟過程（圖二）。

                              圖二 頂尖大學及治療機構推動 介入精神醫學專科及認證

以往，精神科住院醫師的訓練核心，僅涵蓋藥物治療（ 心理治療也常訓練不足 ），電痙攣治療（ ECT ）、重複經顱磁刺激（ rTMS ）、經顱直流電刺激（ tDCS ）等技術，具備獨特的操作規範、安全考量與適應症判斷準則，逐漸發展出獨立的次專科訓練需求。已有學者具體提出「 介入精神醫學專科醫師訓練課程 」（ fellowship ）的規劃，內容涵蓋腦刺激技術的理論基礎、實際操作技巧、病人篩選標準、跨科協作模式，以及不良反應的處理流程，並討論邁向專科認證（ board certification ）的路徑。

這種訓練需求的提升，部分源於腦刺激技術本身操作複雜度的增加。舉例而言，ECT 需要精神科醫師與麻醉科醫師密切配合，確保病人在誘發治療性痙攣發作的過程中維持生理穩定；rTMS 的操作則需要醫療人員準確判斷病人的運動閾值（ motor threshold ），並依此校準刺激強度，同時掌握不同刺激協定（ 如高頻、低頻、theta-burst刺激等 ）在不同精神疾病適應症下的選擇原則。

操作性腦刺激技術並非精神科醫師的專屬領域。以深腦刺激（ Deep Brain Stimulation, DBS ）為例，其電極植入手術須由神經外科醫師執行，理想情況下需要精神科醫師與神經外科醫師緊密協作，共同決定刺激目標與參數調整。這種跨專科的協作模式，部分醫學中心成立跨科的「 神經調控中心 」（ Neuromodulation Center ），整合精神科、神經外科、神經內科與麻醉科的專業資源，為病人提供一站式的介入性治療評估與照護。

隨著非侵入性腦刺激技術（ 如居家用 tDCS 裝置 ）逐漸普及，未來的訓練架構也因應治療模式的轉變——當病人能在家自行操作刺激裝置時，如何確保安全性與有效性監督。

三、大腦網絡的觀念思考：客觀大腦影像測量的重要性

介入精神醫學之所以能夠針對特定腦區進行精準治療，關鍵在於過去數十年神經影像技術的突破性進展，使臨床醫師與研究者得以從「 症狀導向 」的診斷模式，逐漸轉向「 大腦網絡 」（ brain network ）導向病理思考框架。

傳統精神醫學的診斷，主要仰賴病人主訴與臨床觀察，將症狀組合歸類為特定診斷類別，而治療決策也多依循「 症狀導向 」的處方模式。然而，功能性磁振造影（ fMRI ）與正子造影（ PET ）等技術的發展，使研究者得以觀察憂鬱症、強迫症等疾病神經迴路異常。里程碑意義的正子造影研究發現，重度憂鬱症患者的前額葉葡萄糖代謝出現異常變化，這一發現直接促成了將左側背外側前額葉皮質（ Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC ）選定為 rTMS 治療憂鬱症的主要刺激目標。FDA 核准的所有 rTMS 治療憂鬱症協定，皆以左側 DLPFC 作為刺激靶點。

大腦網絡觀點的重要性，不僅在定位治療靶點，更協助理解不同精神疾病之間共享的神經迴路異常。如研究發現膝下扣帶迴（ subgenual cingulate，Brodmann area 25 ）在憂鬱症的病理生理中扮演關鍵角色，此發現催生了以此區域為目標的深腦刺激臨床試驗。結合左側 DLPFC 與膝下扣帶迴兩個區域的「 功能連結 」（ functional connectivity ）分析，近年來已成為 rTMS 臨床試驗，最受重視的個人化目標選定。

然而，將大腦網絡轉化為臨床可用的個人化治療工具，仍面臨顯著挑戰。以功能連結為基礎的個人化 rTMS 目標選定，目前僅能解釋部分的個體差異。此外，大型隨機對照試驗顯示，以功能連結導向的目標選定相較於傳統以頭皮位置定位的方式，並未一致性展現療效優勢，這提示單純依賴高空間解析度的影像技術（ 如 fMRI ），未必能直接轉化為可靠臨床決策工具。

儘管如此，大腦網絡仍持續推動精神醫學從「 症狀分類 」邁向「 迴路分類 」（ circuit-based nosology ）的典範轉移。這一轉變的核心意義在於：與其僅依賴外顯症狀進行診斷與治療決策，臨床醫師更應致力理解症狀背後的神經迴路異常機制，發展針對病因的精準治療。

四、腦波作為普及生物指標的首選

在眾多可用於評估大腦功能狀態的神經影像技術中，腦電圖（ Electroencephalography, EEG ）成為最具臨床普及潛力的客觀生物指標選項。相較於功能性磁振造影（ fMRI ）與結構性磁振造影（ sMRI ），EEG在成本、可近性與訊號重複測量穩定性（ test-retest reliability ）等關鍵面向上，展現出顯著優勢。

從訊號可靠度的角度來看， EEG 及事件關聯電位（ Event-Related Potential, ERP ）測量指標的組內相關係數（ Intraclass Correlation Coefficient, ICC ）通常可達 0.5 - 0.9 以上，即使進行短暫的單次採集，仍能維持良好的訊號穩定性；相較之下，傳統任務式 fMRI 或典型五至八分鐘的靜息態 fMRI 連結性測量，其測試重測信度僅達 0.3 - 0.4 左右。這種差異具有重要的統計學意義：使用可靠度較低的生物指標時，研究需要以兩倍的樣本量，才能達到相同的統計檢定力，這對於資源有限的臨床研究情境而言，構成現實的阻礙。

在治療反應預測的實證研究方面，一項匯集十五篇研究、重度憂鬱症患者的整合分析，運用機器學習演算法分析 EEG 特徵以預測治療反應的整體準確率達 83%，敏感度約為 77%，特異度約 84%。值得注意的是，在區分 rTMS 治療反應者與非反應者的次分析，模型表現尤為突出，整體準確率可達百分之 85%，優於預測傳統藥物治療反應的模型表現。研究者推論，反映 EEG 主要測量腦皮質表層電活動，與 rTMS 直接刺激目標高度重疊，在偵測治療相關神經生理變化有天然優勢。

近期發表於美國精神醫學會期刊的特別評論文章主張，EEG 是現階段最具「 被低估潛力 」的神經影像生物指標選項。該文指出，EEG 系統的建置成本合理，進展朝向乾式電極、無線傳輸的可攜式裝置發展，使 EEG 生物指標的居家採集成為可能——這是 fMRI 等高階影像技術完全無法企及的優勢。EEG 目前已在臨床上取得美國食品藥物管理局核准，用於麻醉深度監測與神經回饋治療等應用，顯示其邁向常規臨床工具正逐步提升。

整體而言，儘管腦電圖尚未成為公認的黃金標準生物指標，但其低成本、高可攜性、良好訊號穩定性，以及與腦刺激治療機轉的高度相關性，使其在介入精神醫學邁向精準化、可近性化的過程中，極可能扮演最關鍵的橋樑角色。未來仍需要更嚴謹的大型多中心研究、標準化的訊號採集與分析流程，以及獨立樣本的前瞻性驗證，方能將 EEG 生物指標真正轉化為信賴的臨床決策工具。

五、個人化顯著提升治療效果

個人化醫療（ Personalized Medicine ）是介入精神醫學發展的核心目標之一，其基本理念在於根據病人的個體特徵——包括臨床表現、神經影像特徵或生物指標——選擇最可能有效的治療方式，取代傳統「 症狀導向 」的治療模式。

現有研究顯示，個人化策略確實有機會顯著提升治療效果。以 esketamine 和 Ketamine 為例，整合分析發對憂鬱症狀的療效相當異質性，對先前藥物治療反應較差的病人族群，其抗憂鬱效果更加顯著。這提示 Ketamine 可能特別適合用於治療抗藥性憂鬱症的個案，而非作為一線治療方案。研究指出，目前尚無明確的臨床或人口學指標，可用於指導 Ketamine 治療的個案選擇，這表示「 誰最適合接受凱他命治療 」，仍有待更精細生物指標協助。

在腦刺激治療領域，個人化目前主要體現在治療劑量參數的調整上：電痙攣治療依據個體癲癇閾值（ seizure threshold ）調整電流刺激強度，rTMS 則依運動閾值（ motor threshold ）校準磁場刺激強度。然而，這些劑量調整方法，多源自臨床經驗性推論，其科學性仍有進步空間。

真正具有突破性意義的個人化進展，來自於機器學習與人工智慧方法在生物指標分析上的應用。針對 rTMS 治療反應預測的研究發現，結合 theta 波段皮質活動與 cordance 特徵（ 一種結合絕對與相對腦電功率的複合指標 ）的預測模型，準確率可達 89% 以上。另一項研究則發現，運用支持向量機演算法分析額葉與顳葉電極的相對功率、連結性指標及半球不對稱性特徵，能有效區分抗憂鬱藥物治療的反應者與非反應者，準確率達 88%。這些發現顯示，透過整合多項電生理特徵並運用先進統計演算法，有機會建立比傳統臨床特徵，更精準的個人化治療模型。

個人化策略的效益不僅限於提升治療反應率，更重要在於「 減少無效治療的嘗試次數 」。以憂鬱症治療為例，完整認知行為治療療程約需十至十二週，而一次足量的抗憂鬱藥物或增強治療嘗試，至少需要四週時間才能判斷療效，病人往往需要耗費數月甚至數年，才能找到有效的治療方案。若能透過客觀生物指標在治療初期，甚至治療前，便預測病人對特定治療反應率，將能大幅縮短尋找有效治療的歷程，同時降低不必要的副作用暴露與醫療資源。

當然，個人化醫療的實現仍面臨方法學上的重大挑戰，包括研究樣本量普遍偏小、缺乏獨立樣本的前瞻性驗證、生物指標定義在不同研究間缺乏一致性，以及憂鬱症本身作為異質性疾病的診斷限制等。這些挑戰意味著，個人化介入精神醫學仍需要更大規模、更嚴謹設計的跨機構合作研究，才能將現有的預測潛力轉化為臨床決策工具。 

表一 介入精神醫學與傳統精神醫學：五大關鍵差異比較

為協助讀者掌握兩種治療典範的本質差異，下表歸納五項最主要的比較維度： 

                                     五大關鍵差異比較

六、主要的非侵入性腦刺激及治療範圍

非侵入性腦刺激（ Non-Invasive Brain Stimulation, NIBS ）技術，是介入精神醫學中應用範圍最廣、發展最為成熟的治療類別，主要包括重複經顱磁刺激（ rTMS ）、經顱直流電刺激（ tDCS ）以及電痙攣治療（ ECT ）。

• 重複經顱磁刺激 rTMS 的作用原理，利用快速交替變化磁場穿透顱骨，在下方的大腦皮質誘發電流，調節特定腦區的神經興奮性。最早的臨床應用起源於 1985 年，研究者首次證實單次磁刺激脈衝可誘發對側肢體運動，隨著技術演進至可連續遞送多次磁脈衝。rTMS 已獲美國 FDA 核准用於治療重度憂鬱症與強迫症，並持續在戒菸治療、創傷後壓力症候群、雙相情感障礙的憂鬱發作、青少年憂鬱症。近年來，加速式間歇性 theta-burst 刺激協定（ accelerated intermittent theta burst stimulation，,aTBS ）的發展，更大幅縮短整體療程所需時間，提升治療可近性。
• 經顱直流電刺激 tDCS 則透過置於頭皮的陽極與陰極電極，傳遞極微弱的直流電（ 約 1-2.5mA ），藉此調節下方皮質組織的興奮性。tDCS 的優勢在於其低成本、操作簡便，發展出可供病人於居家環境下自行操作的裝置版本。目前 tDCS 已被廣泛應用於憂鬱症、物質使用障礙及強迫症等多種精神疾病，並在認知功能障礙、動作功能障礙及疼痛症候群，等跨神經科領域治療潛力，療效證據強度因不同適應症有所差異。

• 電痙攣治療 ECT 則是介入精神醫學中歷史最悠久、療效證據最堅實治療，主要適應症為抗藥性憂鬱症與僵直症，同時也對躁症、精神病及極度難治的癲癇持續狀態具有療效。經過數十年的技術精進，包括依個體癲癇閾值調整刺激強度、以矩形脈衝取代正弦波刺激、以及超短脈衝刺激技術的引入，現代 ECT 在維持療效的同時，大幅降低急性與長期認知副作用的發生率。這些技術演進也進一步催生了聚焦電流誘發痙攣治療（ Focal Electrically Administered Seizure Therapy, FEAST ）與磁痙攣治療（Magnetic Seizure Therapy, MST ）等新型痙攣治療技術，期望在維持治療效果的同時，進一步改善刺激空間精準度與副作用。

這三種非侵入性腦刺激技術，恰好展現出介入精神醫學治療光譜中，從完全非侵入（ tDCS居家使用 ）到需要麻醉監控（ ECT ）的不同層次，也反映出此領域治療模式演進到多元模式 。

七、迷走神經刺激及 DBS 及治療範圍

迷走神經刺激（ Vagus Nerve Stimulation, VNS ）與深腦刺激（ Deep Brain Stimulation, DBS ）則代表介入精神醫學中更具侵入性、需要外科手術治療選項，主要應用於高度難治的嚴重精神疾病個案。

• 迷走神經刺激 最初於 1990 年代開發，用於治療難治型癲癇，臨床觀察發現部分接受 VNS 治療的癲癇患者，其情緒狀態同時獲得改善，這一意外發現促成後續針對憂鬱症患者的臨床試驗。VNS 於 2005 年獲得美國 FDA 核准，用於治療單極性及雙極性憂鬱症。其治療原理將刺激器植入頸部右側迷走神經周圍，並連接埋植於胸壁的控制單元與電池，透過規律的電刺激調節迷走神經傳導，進而影響與情緒調節相關的中樞神經迴路，其作用機轉為單胺與 GABA 神經傳導系統、發炎與下丘腦—垂體—腎上腺軸 HPA 的調節，以及神經滋養因子 BDNF 與神經可塑性相關路徑。近年來，非侵入性的經皮迷走神經刺激（ transcutaneous VNS, tVNS ）技術正在多項疾病與症狀中研究，其優勢在於避免外科植入手術風險，但仍需要受過專門訓練的臨床人員操作與監督。
• 深部腦刺激 DBS 則是精神醫學中，侵入程度最高的治療方式之一，其源自神經外科治療巴金森氏症等動作障礙疾病的技術，逐漸被轉譯應用於精神疾病治療。DBS 治療需要透過立體定位手術，將刺激電極精準植入特定腦區或神經核團，並連接埋植於胸壁的脈衝產生器，持續遞送電刺激以調節目標腦區的神經活動。目前 DBS 在精神醫學領域主要適應症為難治型強迫症與難治型憂鬱症：強迫症的 DBS 治療已於 2009 年獲得美國 FDA 的人道器材豁免（ Humanitarian Device Exemption ）核准，而憂鬱症的 DBS 治療目前仍屬於研究性治療階段。已被研究的目標腦區包括膝下扣帶迴白質（ subcallosal cingulate ）、腹側囊—腹側紋狀體（ ventral capsule/ventral striatum ）、依核（ nucleus accumbens ）及內側前腦束（ medial forebrain bundle ）等，研究者對憂鬱症相關神經迴路持續探索。
  DBS 治療的個人化程度目前仍受限於缺乏充分驗證的生物指標，但近年來白質纖維追蹤（ tractography ）技術的進展，已能協助更精準地定位刺激目標，而閉環式（ closed-loop ）即時調適系統的發展，更展現出根據病人當下電生理症狀特徵，動態調整刺激參數的未來可能性。這類技術若能與前述章節討論的 EEG 生物指標相結合，未來有望發展出真正個人化、即時反應的智慧型腦刺激系統。

值得注意的是，DBS 與 VNS 治療，需經過嚴謹的多學科團隊評估，包括精神科、神經外科、神經內科的共同參與，且病人選擇標準需格外謹慎，適用於歷經多種標準治療仍未見改善的極度難治個案。

八、結論：藥物難治療個案：全新治療模式及客觀測量

本文所探討的介入精神醫學發展脈絡，清楚看見這一領域正嘗試傳統精神醫學長期以來未能充分解決核心困境：當病人歷經數種藥物治療與心理治療仍未見改善時，臨床上是否存在其他有效的治療選項？介入精神醫學的答案，是透過對特定腦區、神經迴路及神經化學系統的精準調控，發展出從非侵入性腦刺激（ rTMS 、 tDCS ）、痙攣治療（ ECT ）到侵入性神經調控（ VNS 、DBS ）的完整治療光譜，為難治型個案提供了嶄新的治療可能性。

介入精神醫學核心價值，提供更多治療選項，更在於推動精神醫學逐步邁向「 客觀測量 」導向的治療模式。傳統精神醫學高度依賴病人主訴與臨床觀察進行診斷與治療決策，而介入精神醫學的發展，與大腦網絡影像技術、腦電圖 fMRI 生物指標及人工智慧分析方法的進展同步演進，這使得臨床醫師逐漸擁有客觀的神經生理工具，協助判斷病人的病理生理特徵，並據此選擇最合適的治療方式。腦電圖作為成本低廉、訊號穩定、且具備居家採集潛力的生物指標選項，尤其展現出成為未來精神醫學常規臨床工具的可能性。

當然，這一轉型過程仍面臨諸多挑戰：現有生物指標的預測效力屬中等程度，需大型獨立樣本的前瞻性驗證；個人化治療策略雖已展現初步成效，但距離真正精準醫療的臨床常規應用仍有努力空間；此外，介入精神醫學訓練體制、跨科協作模式及專科認證路徑，也仍在持續建構與完善之中，國內更由學會主導推動國際認證課程作為起始。

展望未來，隨著大型多中心研究、標準化生物指標採集流程，以及機器學習分析方法的持續進展，介入精神醫學有望逐步從目前的「 嘗試錯誤 」治療模式，邁向真正結合客觀生物指標，與個人化決策的精準治療新時代。對於長期受困於藥物難治困境的病人而言，這不僅代表著治療選項的擴展，更代表著精神醫學治療學的根本轉變——從單純緩解症狀，邁向真正理解並針對病理生理機轉進行精準干預的全新典範。 

參考文獻：

• 臺灣心理治療學會
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