憂鬱症的腦部變化與TMS治療介入

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作者 : 蘇振翔 唐子俊診所醫師 / 台灣臨床TMS腦刺激學會理事

一、前言

持續性的憂鬱心情、缺乏興趣與感覺不到快樂是憂鬱症的核心表現，不僅嚴重影響患者的生活品質、導致諸多生活功能缺損，並增添自傷或自殺的風險，近年來憂鬱症成長快速，據健保署統計，2021 年在台灣被診斷罹患憂鬱症的人數接近 64 萬，其極易演變為慢性且反覆復發的特質，更讓患者與照顧者感到無奈及無力，它並不是單純的「心病」，雖然其病因尚未被完全釐清，但諸多生理學上的證據皆明確顯示罹病個案異於常人，也進一步歸納出相關的生理學病因假說。若聚焦在腦神經相關的變化上，則包含：單胺假說（ Monoamine Hypothesis ）、神經生成假說（ Neurogenesis Hypotheses ）、神經可塑性假說（ Neuroplasticity Hypotheses ）等等，進而也衍生出相對應的治療方式與策略。重複性經顱磁刺激（ repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, r-TMS ）便是其中之一，特別是其非侵入性、副作用少、無須住院與麻醉等特色，更讓人對其寄予厚望，在應用於憂鬱症的治療上，也確實取得相當不錯的成績，美國 FDA 於 2008 年，通過 r-TMS 可用於治療難治型憂鬱症。

接下來會將重點放在與憂鬱症相關的腦區與神經傳導物質，以及個案在其上所呈現的異常，最後針對 r-TMS 的作用機制與應用在憂鬱症上的療效做說明。

二、憂鬱症帶來的變化

1. 神經傳導物質（Neurotransmitter）的異常
   神經傳導物質主要是負責神經元之間、神經元與接受器、神經元與肌細胞間的訊息傳遞，用以調節功能與行為表現，它的種類繁多，例如胺基酸類的麩胺酸 （ Glutamate ）、γ-胺基丁酸（ GABA ）、甘氨酸（ Glycine ）；單胺類的多巴胺（ Dopamine ）、血清素（ Serotonin ）、腎上腺素（ Epinephrine ）、正腎上腺素（ Norepinephrine ）；其他如乙醯膽鹼（ Acetylcholine ）、腦內啡（ Endorphins ）…等等皆是。
   其中單胺類的神經傳導物質跟憂鬱症的關聯甚為密切，早在 1950 年代，便觀察到某些會影響單胺類神經傳導物質代謝的藥物，在使用過後，個案開始出現憂鬱相關症狀，此外一些與之相關的疾病，如帕金森氏症，也常合併憂鬱問題，因此研究者推測憂鬱症的成因可能來自於大腦單胺類神經傳導物質的缺乏或調控失常，這也就是所謂的單胺假說（ Monoamine Hypothesis ），當前大多數抗憂鬱劑的作用機轉也是圍繞此理論而生，持續針對上述單胺類神經傳導物質進行探討，研究者們得到更多佐證：血清素主要與情緒、睡眠、食慾與認知功能有關，當它低下時，則有可能導致憂鬱，此外在部分憂鬱並具自殺傾向的個案身上，發現到他們腦脊髓液中的血清素代謝物明顯偏低，且血小板上的血清素再攝取位點 ( Serotonin Uptake Sites , 某種負責將血液中的血清素轉運至細胞內的蛋白質)濃度亦呈低下；正腎上腺素與壓力反應、記憶及專注力有關，不僅如此，該神經傳導物質低下與憂鬱症間亦存在密切關係，部分抗憂鬱劑正是透過調節正腎上腺素而取得療效；多巴胺的主要功能則與大腦獎勵機制的建立、動機、愉悅感、動作協調、學習、記憶及情緒等有關，研究發現憂鬱症個案的多巴胺活性會下降，而在躁症個案身上則呈現提升，不僅如此，會導致多巴胺下降的藥物或疾病，都有機會引發憂鬱症狀，而令其濃度上升的藥物則可減緩憂鬱表現。在後續越來越多的研究發現，單胺假說無法完全解釋憂鬱症個案身上的變化、抗憂鬱劑的療效，實則有更多的神經傳導物質與該疾病相關，例如乙醯膽鹼、麩胺酸、γ-胺基丁酸（ GABA ）、甘氨酸等皆有其角色。
   
2. 腦部的改變
   在說明憂鬱症如何改變大腦並致使其失調前，得先介紹幾個相關的關鍵腦區及其功能。邊緣系統的杏仁核（ Amygdala ）：負責處理具有情緒意義的刺激，並協調組織大腦皮質的反應；邊緣系統（ Limbic System ）的海馬迴（ Hippocampus ）：與學習、記憶有關，特別是與情緒相關的記憶，就需要杏仁核與海馬迴來共同連結運作，海馬迴還可以透過抑制下視丘-腦垂體-腎上腺系統( Hypothalamus-pituitary-adrenocortical Axis, HPA Axis )，來調節壓力反應；前額葉（ Prefrontal Cortex, PFC ）：主要是與高階認知功能（如規劃、決策、抽象思考、專注力等）及行為調節（如衝動控制、情緒調節等）有關，而不同的區域也各自有其負責的特殊領域，例如左側前額葉跟目標導向行為及食慾相關，右側前額葉則跟逃避行為及食慾抑制有關；前扣帶迴皮質（ Anterior Cingulate Cortex, ACC ）：與專注力、警覺性、動機、偵測錯誤並修正及環境探索相關，此外當我們遭逢痛苦與挫折時，該區域的活化也能去協調情緒、抑制不適當的行為；基底核（ Basal Ganglia ）：協調運動、參與記憶及獎勵反應學習；丘腦（ Thalamus ）：將所有感覺傳達至大腦的中繼站，同時也跟意識、情緒及運動的調節有關。
   在憂鬱症患者腦部的結構性影像上可發現，腦室周圍區域、基底核及丘腦呈現如同年長者般的神經退化，有些個案甚至出現腦室擴大、皮質萎縮、腦迴變寬變明顯、海馬迴體積變小等等，亦有部分個案出現前額葉、前扣帶迴皮質及小腦的腦組織萎縮流失等現象。憂鬱症不僅令患者腦部出現結構性的變化，透過功能性影像學可觀察到疾病帶來的更多影響，利用正子攝影（ Positron Emission Tomography, PET )可發現，當個案處於憂鬱狀態，前腦的代謝與活性下降，該現象在左半球尤為明顯，不僅如此，在與多巴胺相關的中腦皮質系統及中腦邊緣系統迴路的血流量與活性亦呈現減弱。而在一些曾憂鬱症反覆發作的個案，則發現數個邊緣系統網路區塊上，呈現活化增加的反應，這可能與反覆侵入的憂鬱反芻思考有關。而透過上述的發現，進而推演出關於憂鬱症病因的兩種可能假說，分別是神經生成假說（ Neurogenesis Hypotheses ）、神經可塑性假說（ Neuroplasticity Hypotheses ）。
   神經生成假說：該假說認為，憂鬱症個案的大腦在發育過程中發生異常，致使其神經元生成數量下降，因此在數處腦區呈現較一般人萎縮或變小的情形，而較小的海馬迴，難以有效抑制下視丘-腦垂體-腎上腺系統的壓力反應，使得糖皮質激素（ Glucocorticoid ）分泌量居高不下，而高濃度的糖皮質激素又會降低神經生成速度，像是個惡性循環般，持續影響個案腦部運作。
   神經可塑性假說：該假說認為，並非是神經發育出了問題，而是慢性壓力令糖皮質激素居高不下，不僅如此，壓力也會降低腦源性神經滋養因子（ Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF ）的表現，而 BDNF 負責調控神經元的生長、存活並促進突觸產生，在這樣的環境之下，促使神經元相繼萎縮，進而引發腦部網絡失調，最終導致憂鬱症。
   
   

三、r-TMS 應用於憂鬱症治療

1. 作用機轉
   r-TMS 主要是透過電磁感應的原理，利用電流產生磁場去穿過頭顱骨，在特定區域的大腦皮質形成感應電流，進而去調節神經元、神經網絡，試圖令因病改變的神經迴路再度恢復平衡，例如透過高頻刺激，產生活化效應，去調整憂鬱症個案活性下降的左側背外側前額葉（ Left Dorsolateral Prefrontal Cortex, L't DLPFC ）；利用低頻刺激去抑制憂鬱症個案過度活化的右側背外側前額葉（ Right Dorsolateral Prefrontal Cortex, R't DLPFC ），不僅如此，在後續的研究還顯示，r-TMS 還能去調節血清素、多巴胺等單胺類神經傳導物質在前額葉、紋狀體、海馬迴的濃度；修正下視丘-腦垂體-腎上腺系統的功能；透過提升BDNF 、降低氧化壓力去達到神經保護效果；調節神經可塑性去進行神經迴路重塑。美國食品藥物管理局已於 2008 年通過 r-TMS 可用以治療藥物難治型憂鬱症（ Treatment-Refractory Depression, TRD ），並於 2024 年核准用以治療 15 歲及以上的青少年憂鬱症，主要是適用於至少接受過一種抗憂鬱藥物治療但效果不佳的個案，而台灣則是在 2018 年通過 r-TMS 可用以治療藥物難治型憂鬱症。
   

2. 優勢以及當前面對的挑戰
   作為一種非侵入性的治療，不須麻醉、不用住院，在門診便可施行的便利性，可說是最大的賣點，此外該治療的不良反應發生率低，最常見的不適症狀為頭痛、頭暈、噁心、疲憊、耳鳴，大多表現輕微且短暫，在調降能量或停止治療後，隨即逐漸消失。此外，大家最為擔心的不良反應~因r-TMS誘發的癲癇，其發生率小於萬分之一，實屬於種副作用低的安全治療。該治療並可透過精準的定位，去選擇欲調整的腦區，在一系列的治療過程中，也可根據個案的現況去靈活的進行個別化調整。過往傳統型的 r-TMS，每次治療需花費數十分鐘，目前研發出另種新式的刺激模式：θ波刺激術（ Theta Burst Stimulation, TBS ），可有效縮短治療時間，療效上不輸一般的 r-TMS ，也未見更多的不良反應或副作用，提供了另一種可靠的治療方式選擇。
   用以治療憂鬱症，r-TMS 確實是種相當安全且有效的治療方式，但不可諱言的是，仍有部分族群對其反應較差，雖然目前研究已掌握部分個案特徵（如病史較長、症狀嚴重、共病其他精神疾病、合併嚴重焦慮…等等），但仍不算窺其全貌，此外， r-TMS治療需一定時間去累積能量，方可見其療效，目前建議至少施行 20 次，或是最好能完成36次以上，治療的進展，當前大多仍仰賴個案或其周遭親友的感受觀察（可透過相關量表，例如病人健康問卷（ Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9 ）、漢密頓憂鬱量表（ Hamilton Depression Scale, HAMD ）、貝氏憂鬱量表（ Beck Depression Inventory-II, BDI-II ）…等等），尚未有明確且被公認的生物指標被建立（ 較具潛力且最多相關研究的，應屬腦波 ）。而治療的費用也是較多個案碰到的難題，雖然在急性期之後，維持期的 r-TMS 治療模式已逐漸被建立，但並非每個個案皆能持續使用 r-TMS 當作後續的治療方式，要如何銜接後面的治療，例如藥物治療如何調整、是否需合併心理治療等等，當前也暫未有明確的統一標準建議。
   
   

四、結語

在現今資訊獲取相對方便，以及長久以來，各領域專家們的不懈努力之下，民眾對憂鬱症有越來越多的了解，對相關症狀的敏感度日益提升，也有較高的意願去尋求評估及協助，但在接受治療或提供支持時，患者及其親友、照顧者有時仍會感到茫然、不知所措與難以理解，需要再次重申，憂鬱症不只是心病，它是種同時牽涉到心理及生理上的複雜疾病，很難單靠「意志力、不要想太多、放輕鬆就好…」就能撐過每次的艱難時刻，也就因為它是種多因子導致的疾病，治療上也有許多方式可供選擇及搭配，然則，還是有些對一般治療，反應不是太理想的族群，或是藥物反應不錯，但所帶來的副作用令人難以忍受，抑或者是不想長期服藥、對藥物使用有疑慮的個案， r-TMS 則是提供了另一種有效治療的選項，雖然當前有些議題仍待更深入的研究與突破，它的出現的確帶來了新的契機與治療新思維，相信在持續不斷的後續研究，我們會更了解憂鬱症，也更能知道如何去協助個案們回歸往日的生活功能與步調。

❚ 文章刊登於台灣心理治療會刊"身心治療與腦科學專欄"

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