失智症的藥物及rTMS腦刺激治療

2026-06-12

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作者&通訊作者 : 唐子俊博士台灣臨床TMS腦刺激學會常務理事

作者 : 李柏翰博士台灣臨床TMS腦刺激學會秘書長 / 唐子俊診所TMS腦刺激部主任

摘要

阿茲海默症（ Alzheimer's disease, AD ）是最常見的失智症類型，全球盛行率預計將從 2010 年的 5,000 萬人攀升至 2050 年的 1.13 億人。本文綜合三篇重要研究文獻，探討當前失智症治療的兩大主軸：以 β-澱粉樣蛋白為標靶的單株抗體藥物，以及個人化重複經顱磁刺激（ repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS ）的非藥物神經調節治療。文章涵蓋各治療方式的作用機制、臨床療效、副作用、適用時機，以及各國決策機構對新型藥物看法分歧的成因，同時納入失智症常見共病如憂鬱、焦慮與失眠等神經精神症狀的臨床意義。整體而言，現有證據顯示，單株抗體藥物雖能有效清除腦部澱粉樣蛋白，但其轉化為實質認知改善的幅度極為有限，且伴隨顯著的安全風險；相較之下，個人化 rTMS 治療提供了一種更為安全、能顯著改善早期患者認知功能與日常生活品質的非藥物治療選擇。

一、前言：一位退休主管的故事

C先生，65歲，曾是一家跨國企業的高階主管，長期處於高壓工作環境。退休後不久，他開始出現焦慮、憂鬱與失眠的症狀，即便脫離了職場壓力，仍常感疲勞、提不起勁。最初，家人以為這只是退休後的適應問題，直到最近半年，他們注意到C先生的記憶力顯著下降——反應速度變慢，出門站在路口有時忘記自己身處何處，甚至開始提到「要去上班」。

家人陪同就醫後，一系列大腦檢查揭開了真相。腦電圖顯示大腦兩側顳葉與前額葉出現緩慢的腦波；近紅外光譜（ NIRS ）檢查發現語言任務期間大腦血流出現顯著的延遲效應；認知功能評估分數顯示已達中度認知障礙以上；核磁共振（ MRI ）雖排除腦血管問題，但整體影像結果指向阿茲海默症的早期至中度病程。

C先生開始接受兩種以上的失智症藥物治療，但在幾個月後，症狀仍未顯著改善，認知功能持續退化。於是，醫療團隊引入了rTMS腦刺激療法作為輔助治療，同時家屬也接受完整的失智症衛教，學習如何調整照護策略。隨著治療的進行，C先生記憶力退化的速度明顯減緩，原先困擾他的焦慮與憂鬱症狀也顯著改善。

C先生的案例，真實呈現了當代失智症患者的診療歷程——從初期症狀的誤判，到多元治療策略的整合應用。如何在藥物治療的基礎上，辨識神經退化疾病與情緒症狀彼此交織的臨床表現，並善用非藥物的神經調節手段，是目前臨床實踐中亟需深入理解的核心課題。

二、阿茲海默症的流行病學、病理機制與共病性

阿茲海默症是一種進行性神經退化疾病，也是晚發性失智症最常見的病因，佔全部失智症病例的 60% 至 90%。全球失智症盛行率預計從 2010 年的 5,000 萬人增加至 2050 年的 1.13 億人，構成龐大的社會負擔。年齡是最重要的危險因子，65 至 70 歲族群每 100 人年約發生1例，而 80 至 90 歲族群則上升至每 100 人年約 4 例。

在病理機制上，阿茲海默症的核心特徵包含兩大蛋白質病變：細胞外的 β-澱粉樣蛋白（ Aβ ）斑塊沉積，以及細胞內過磷酸化 tau蛋白形成的神經纖維纏結（ neurofibrillary tangles ）。Aβ沉積主要發生在預設模式網路（ Default Mode Network, DMN ）所涵蓋的腦區，這些區域具有最高的突觸活動量，因此也承受最大的蛋白質清除壓力。值得注意的是，tau 蛋白的擴散路徑與臨床認知症狀的分布更為直接相關：tau 病變從內嗅皮質（ entorhinal cortex ）起始，沿功能性連接的神經回路向外側顳葉、頂葉與額葉擴散，與記憶、語言及執行功能的退化緊密對應。

此外，突觸功能喪失被認為是認知功能退化最直接的解剖學基礎——多項研究顯示，突觸密度的降低程度與認知障礙的嚴重程度呈現強烈正相關，這一發現為後續發展針對神經網路功能性連結的治療策略奠定了理論基礎。

臨床上，失智症往往不是只有記憶力下降而已，常同時伴隨憂鬱、焦慮、失眠、社交退縮、易怒，甚至妄想、幻覺與情緒失控等神經精神症狀。這些共病性症狀在輕度失智階段即可出現，其中憂鬱、焦慮與社交退縮在早期尤為常見，而較進展的階段則可能出現妄想、幻覺與行為失調。對臨床而言，這些症狀不僅影響患者的主觀痛苦與生活品質，也會加重照顧負荷，並增加診斷時與原發性情緒疾患混淆的可能性。

三、β-澱粉樣蛋白標靶單株抗體藥物

3.1 藥物作用機制與現況

以 β-澱粉樣蛋白為標靶的單株抗體（ monoclonal antibodies, mAbs ）是近年最受矚目的阿茲海默症疾病修飾療法。代表性藥物包括 aducanumab（靶向Aβ原纖維）、lecanemab（靶向Aβ寡聚體原纖維）與 donanemab（靶向斑塊型Aβ ），這些藥物能透過PET掃描證實有效減少腦部Aβ負荷，是迄今最能直接干預阿茲海默症核心病理的藥物。

美國FDA、歐洲藥品管理局（ EMA ）與英國MHRA 已核准 lecanemab 用於治療阿茲海默症引起的輕度認知障礙（ MCI due to AD ）。然而，英國國家健康照護卓越研究所（ NICE ）和德國藥物療效評估研究所（ IQWIG ）明確拒絕將其納入健保給付，荷蘭健康研究所（Zorginstituut Nederland）亦持相同立場，原因在於效益太小，不足以合理化高昂的治療成本。

3.2 臨床療效的侷限性

根據 Cochrane 系統性評論對17項隨機對照試驗的統合分析，這類藥物在主要認知評估指標（ ADAS-Cog ）上，藥物組與對照組的差異僅為 0.85 分，遠低於臨床上具重要意義的最低差異（ MCID，通常為2至4分），因此其效益被評定為「微不足道」或「極小」。在臨床失智評估（ CDR-SB ）方面，藥物僅能減少 0.29 分的衰退速率，亦低於 MCID 的 1 至 2 分門檻；日常生活能力（ ADL ）的改善同樣被評為「極小」或「至多很小」。

此現象揭示了「澱粉樣蛋白瀑布假設」（ Amyloid Cascade Hypothesis ）的根本侷限：即使成功清除腦中的 Aβ 斑塊，也不一定能轉化為臨床意義上的認知改善。這是因為：（1）當患者進入MCI或輕度失智階段時，病理進程可能已過於先進，單純移除蛋白質碎片無法逆轉已發生的神經損傷；（2）阿茲海默症的病理並不只是 Aβ，還包含 tau 蛋白病變、突觸與神經元流失，以及大腦網路功能性連結的斷裂，這些因素共同決定了臨床症狀的嚴重程度；（3）認知功能的改善，更根本地依賴神經網路功能性連結（ Functional Connectivity ）的恢復，而非單純的蛋白質清除。

3.3 ARIA 副作用：腦水腫與腦出血的風險

這類藥物最常見且嚴重的副作用是 ARIA（澱粉樣蛋白相關影像異常，Amyloid-Related Imaging Abnormalities ），可分為兩型：

ARIA-E（腦水腫/滲出型）：為血管源性腦水腫（ vasogenic oedema ）或積液。研究顯示，每 1,000 名接受治療的患者中，約有 119 人會出現腦水腫，而安慰劑組僅為 12 人，發生率高出約 10 倍。
ARIA-H（腦出血/血鐵質沉著型）：為腦部微出血（ micro-haemorrhages ）或含鐵血黃素沉著（ haemosiderin deposition ）。

ARIA 在發作初期通常無症狀，僅能透過 MRI 發現；但當出現臨床表現時（有症狀的ARIA ），可能導致嚴重的神經系統後果，包括頭痛、意識混亂、頭暈、噁心，乃至癲癇發作、步態不穩、言語障礙等類中風症狀。Cochrane 報告特別批評，多數臨床試驗對ARIA 的報告並不一致且透明度不足——許多研究未區分「有症狀」與「僅影像可見」的 ARIA，使得病患與家屬難以準確評估副作用的嚴重程度與停藥後的長期風險。

關於 ARIA 在停藥後是否消退，目前的科學證據顯示其長期後果仍具有高度的不確定性。報告明確指出，無論是腦水腫（ ARIA-E ）還是微出血（ ARIA-H ），它們的長期臨床影響目前仍不確定（ uncertain ）。ARIA 的出現通常會導致治療劑量的限制或療程的提前終止，且患者在治療期間甚至停藥後，仍需要接受重複的MRI監測。

3.4 各國決策機構分歧的根源

各國對於這類昂貴新型藥物看法不一，主要根源於以下四個面向的根本張力：

1. 核准標準 vs. 給付標準的落差：藥物核准評估的是安全性與療效的統計顯著性，而健保給付評估的是臨床意義與成本效益比（ cost-benefit ratio ）。NICE 等機構明確指出：即便藥物通過核准，其實際改善程度仍遠低於 MCID，不足以合理化對NHS的高昂成本。

2. 臨床效益微小與安全風險顯著的失衡：每 1,000 名患者中有119人出現腦水腫，而認知改善僅 0.85分（ ADAS-Cog ），這種風險效益比令許多決策機構難以接受。

3. 龐大的基礎設施需求：治療需要頻繁靜脈注射、重複PET掃描、腦脊髓液（ CSF ）檢查及 MRI 監測，對醫療系統構成極大的資源壓力，可能造成高資源地區與低資源地區之間的醫療不平等。

4. 科學假設的根本挑戰：17 項 RCT 的整合分析結果，迫使科學界重新思考「澱粉樣蛋白瀑布假設」是否為失智症唯一的關鍵機制。即便在無症狀但澱粉樣蛋白陽性的患者身上，單純減少斑塊積聚也未能展現出認知或生活能力的改善。

四、個人化 rTMS 腦刺激治療

4.1 治療機制：修復海馬迴神經網路

重複經顱磁刺激（ rTMS ）是一種非侵入性的神經調節技術，能以非接觸方式在腦部特定區域誘發神經活動，進而調節神經網路的功能性連結。相較於傳統藥物治療，rTMS 的核心優勢在於它能直接針對阿茲海默症最早、最嚴重受損的神經迴路——海馬迴-皮質網路（ hippocampal-cortical network ）——進行精準干預。

由於海馬迴位於大腦深處，rTMS無法直接刺激，因此治療策略改為刺激與海馬迴具有強烈功能性連接的左側頂葉區域（ Left Parietal Area ），藉此間接調節整個後內側海馬迴-皮質網路。透過靜止態功能性磁振造影（ resting-state fMRI ）分析證實，rTMS 能顯著增加海馬迴與**楔前葉（ precuneus ）**之間的功能性連結，而楔前葉正是預設模式網路（ DMN ）的核心，與情節記憶的提取密切相關。

在神經塑性層面，rTMS 可能透過促進**長時程增益作用（ Long-Term Potentiation, LTP ）**來調節突觸塑性，進而減緩記憶缺失。動物實驗亦顯示，rTMS 能增加腦源性神經滋養因子（ BDNF ）的表現，並可能對抗細胞凋亡，減少磷酸化tau蛋白與Aβ澱粉樣蛋白的累積。

4.2 臨床療效

根據一項針對 30 名早期阿茲海默症患者（ MCI due to AD 及輕度 AD 失智症）的隨機臨床試驗，治療展現了以下顯著效果：

認知功能改善方面，在主要評估指標 ADAS-Cog 中，rTMS 組在治療結束後第 4 週（試驗第8週）的改善效果顯著優於對照組，改善效果主要集中在記憶領域，與針對海馬迴記憶網路刺激的目標高度一致。

臨床功能改善方面，CDR-SOB（臨床失智評估量表-總和分數）和 S-IADL（工具性日常生活活動能力量表）均在第 8 週展現出顯著的改善——患者在執行較複雜的日常任務（如管理財務、按時服藥）的能力上有顯著進步。

效果持續性方面，值得注意的是，改善效果在治療結束後的4週（試驗第 8 週）依然顯著，甚至比治療剛結束時（第 4 週）更為明顯，顯示 rTMS 可能誘發了長期的皮質塑性變化，而非僅產生短暫的神經刺激效果。影像分析亦證實，海馬迴與楔前葉之間的功能性連結增強，與認知功能的持續改善呈正相關。

安全性方面，整個試驗過程中未報告任何嚴重的不良事件，治療被證明是安全且耐受性良好的。

值得注意的是，雖然在 ADAS-Cog 等綜合量表上有顯著進步，但在 MMSE（簡短智能測驗）、MoCA（蒙特利爾認知評估）或額葉執行功能測試中，未觀察到統計上的顯著差異，這可能是因為這些量表對早期微小變化的敏感度較低。

4.3 不同刺激部位的選擇與比較

rTMS 治療阿茲海默症的效果，很大程度上取決於刺激部位的選擇，不同部位對應不同的治療目標：

刺激左側頂葉代表的是較新型的個人化海馬迴網路導向策略，專門針對阿茲海默症早期受損最核心的記憶網路；而刺激 DLPFC 的治療邏輯則主要源於rTMS在憂鬱症治療的成功經驗，側重於情緒與廣泛執行功能的調節。因此，若患者同時存在顯著的情緒症狀（如憂鬱或焦慮），則可考慮採用DLPFC或結合多位點刺激的個人化治療方案。

4.4 治療對情緒與共病症狀的影響

根據 JAMA Network Open 發表的研究，此治療方案的改善效果主要集中於記憶力與日常生活功能，並未直接針對情緒進行干預，也未明確提供情緒改善的直接證據。然而，研究指出，rTMS 能幫助患者維持功能表現（改善S-IADL ），這可以間接延緩疾病進展並減輕照顧者的負擔，對患者整體生活品質仍具有重要的臨床意義。

若要針對憂鬱、焦慮、失眠等共病症狀進行更直接的介入，通常需要配合精神科評估、藥物調整、睡眠管理、家屬衛教與心理支持等整合性治療。從臨床實踐來看，像C先生案例中焦慮與憂鬱症狀的改善，可能來自認知功能與生活功能提升所帶來的間接效果，也可能來自整合性治療模式的共同作用。

五、治療時機與適用族群

5.1 早期介入的重要性

無論是單株抗體藥物還是個人化 rTMS，現有科學證據均明確顯示：兩者主要針對「早期」阿茲海默症患者，包含 MCI due to AD 及輕度 AD 失智症，並無直接證據顯示其對中重度失智症患者同樣有效。

就 rTMS 而言，研究的子群體分析顯示，治療效果在 MCI 與輕度失智兩組之間無顯著差異，意即只要處於疾病早期，無論是 MCI還是輕度失智階段，該療法皆能提供相似的認知獲益。rTMS 的目標是幫助患者維持功能表現，以期延緩疾病進展至重度失智階段，並減輕照顧者的負擔。

5.2 為何早期介入更有效

阿茲海默症的病理演進在出現認知症狀前 10 至 20 年便已開始，Aβ 首先在 DMN 相關腦區沉積，tau 病變則在更接近認知症狀發生的時間點開始擴散。一旦患者進入中重度失智階段，神經元大量凋亡、突觸損失已不可逆，此時無論是清除 Aβ 還是強化神經網路連結，都難以產生顯著的臨床效果。

這也解釋了為何 lecanemab 等藥物的臨床試驗絕大多數將收案對象限定為 MCI 或輕度失智症患者——科學假設認為，在疾病早期進行干預對於減緩進展最為有效，但即便如此，現有藥物帶來的效益及副作用權衡，需要全面的考量。根據 Lancet 2026 年的建議，及早偵測早期介入的效果最好，大量的資源會發在早期偵測，以及尋求更安全有效的方法。

5.3 綜合治療策略的思考

C先生的案例代表了一個常見但值得深思的臨床情境：多種失智症藥物治療效果有限，疾病持續進展，此時引入 rTMS 作為輔助治療是合理且有科學依據的選擇。這種藥物與非藥物治療相結合的整合策略，目前已成為阿茲海默症治療的重要趨勢。

對於照顧者與家屬的衛教同樣至關重要——研究指出，患者日常生活功能（ S-IADL ）的改善能直接減輕照顧者負擔，而整個家庭的心理調適與支持網絡，對患者的長期生活品質同樣舉足輕重。當失智症合併憂鬱、焦慮與失眠等症狀時，更需要神經科、精神科、心理、復健與家屬照護之間的密切合作，才能提升整體治療效果。

六、結論

當前阿茲海默症的治療正處於一個重要的轉折點。以 β-澱粉樣蛋白為標靶的單株抗體藥物雖然代表了疾病修飾療法的突破，但根據Cochrane 系統性評論的嚴謹分析，其臨床效益遠低於具臨床意義的門檻，且伴隨顯著的腦水腫與出血風險（ ARIA ），以及龐大的監測成本，使得各國決策機構對其成本效益比持保留或否定態度。

相對地，發表於《 JAMA Network Open 》的個人化 rTMS 臨床試驗，提供了一種安全、非侵入性的治療選擇，能通過修復海馬迴-皮質神經網路的功能性連結，顯著改善早期阿茲海默症患者的記憶力、日常生活能力及臨床症狀，且效果在療程結束後仍能持續至少 4 週，顯示 rTMS 誘發了長期的神經塑性變化。

基於《 Nature Reviews Disease Primers 》對阿茲海默症分子機制的深入闡述，認知功能的改善最根本地依賴於突觸功能與神經網路連結性的恢復，而非單一蛋白質的清除。這一理解為整合生物藥物與神經調節治療的現代失智症照護提供了堅實的神經科學基礎，也指向了未來更個人化、更多模式的治療方向。

失智症的治療相當複雜並且充滿挑戰，本文獻與個案的整理僅供學習參考。實際治療仍必須根據個案當時的臨床狀況，與治療團隊密切合作，越早治療越有機會獲得較好的效果，進一步提升當事人的生活品質，延伸退休後能夠獨立生活的時間，並減少家屬的照顧負擔。

參考文獻