焦慮症的腦部病生理機轉與TMS治療機制

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作者 : 盧偉信 戴德森醫療財團法人嘉義基督教醫院精神科

一、前言

焦慮症是數種精神疾患的統稱，主要表現為過度、持續性的擔憂或恐懼感，以及伴隨的行為或生理症狀。美國精神疾病診斷與統計手冊第五版（ DSM-5，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition ）中的焦慮症主要包含廣泛性焦慮症、恐慌症、特定場所畏懼症(懼曠症)、社交焦慮症、特定畏懼症等等。過去也曾被歸類為焦慮症類別的強迫症、創傷壓力症候群則於DSM-5出版後成為其他獨立類別。一般而言，焦慮症狀可粗分為兩大類，其一為過度的、持續過久的擔心感，以廣泛性焦慮症為代表。其二為恐懼、害怕感，於恐慌症或特定畏懼症最常見。這些擔憂或恐懼感與實際上的威脅通常不成比例(也就是所謂的「過度」)，除了主觀痛苦不適以外也經常造成個案生活上的功能損害。焦慮症終身盛行率約 10 - 25%，尤其於門診或基層醫療場域於極為常見，且常合併許多身體症狀、憂鬱症、物質使用及其他共病，也經常導致整體社會經濟的損失，因此適當的診斷與治療至關重要。焦慮症的病因通常多元，為基因、環境因子、心理狀態以及腦神經功能交互作用下的結果。其中腦神經迴路及功能的異常為重要的病生理機轉之一，是導致症狀表現的關鍵因素。重複性經顱磁刺激（ repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS ）可利用電磁感應的原理調控腦功能及活性，具有改善焦慮症狀的潛力，因此許多研究探討了 rTMS 治療各類焦慮症的療效，並已在一些焦慮疾患累積了相當的實證基礎。本文將回顧焦慮症的腦神經相關生理機轉、病生理變化以及目前rTMS於相關研究中的治療成效。

二、焦慮症的腦神經病生理機轉

焦慮症相關的腦神經變化，可能發生在各個層級，例如特定腦區的活性或功能異常、腦迴路 ( Brain circuit ) 異常、腦區間連結強度的改變以及神經傳導物質的變化。
1.腦區功能異常

位於腦部深處的杏仁核 ( amygdala ) 是恐懼感、威脅等負面情緒處理的樞紐。杏仁核的過度反應進而產生害怕感是焦慮症狀的特徵，此現象普遍存在於各種焦慮疾患。腦功能影像學研究顯示，當給予威脅刺激時，焦慮疾患患者的杏仁核呈現過度活化的狀態。此外，背外側前額葉皮質 ( Dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC ) 平常具有情緒調節以及控制注意力的功能。前額葉透過其自上而下 ( top-down ) 的控制機制，在焦慮的調節過程中扮演關鍵性的調控角色，而在焦慮症患者的研究中發現其前額葉的抑制功能有失常的狀況。腹內側前額葉皮質（ The ventromedial prefrontal cortex ）和前扣帶皮質（ anterior cingulate cortex ）也涉及情緒調節和認知控制過程，而這些過程在焦慮症中會受到干擾。

2.腦迴路失常

不同腦區彼此之間的調控機制，也就是所謂的腦迴路，也可能是焦慮症的致病機轉之一。與焦慮症狀最相關的腦迴路是皮質–邊緣系統迴路 ( cortico-limbic circuit ) ，主要由上述的前額葉皮質調控、抑制來自包含杏仁核等邊緣系統的焦慮、害怕之信號，如此形成由上而下的調控迴路。當此調控機制的平衡喪失，例如邊緣系統過度活化或皮質抑制功能降低，則可能導致對威脅的敏感度提升，恐懼消除( fear extinction ) 能力受損，以及持續性的焦慮狀態。

3.神經傳導物質

焦慮症涉及多種神經傳導物質系統的失調，例如γ-氨基丁酸 ( GABA ) 抑制能力減弱，導致皮質抑制降低與神經興奮性增加；血清素( Serotonin ) 的失調與多種焦慮症的病理生理密切相關；麩胺酸 ( glutamate ) 訊號過度活化亦與焦慮症的病理息息相關，尤其在前額葉-杏仁核迴路中，因突觸前麩胺酸釋放增加，造成興奮-抑制平衡失調，成為焦慮症典型的生理特徵。

三、rTMS 應用於焦慮症療效的可能機轉

rTMS 主要藉由電磁感應的原理，透過快速變化的磁場，在目標腦區誘發電流，進而改變神經的活性 ( excitability ) 或突觸間的可塑性( plasticity )。高頻 ( > 5Hz ) 的刺激一般認為能提升神經活性，而低頻 ( 1 Hz ) 則為抑制性的作用。除了磁場可及的腦部區域以外，rTMS 的效應仍可能進一步影響更遠或深層的腦區功能，主要是透過腦迴路或腦區連結度 ( brain connectivity ) 強度的改變來達成。rTMS 對於焦慮症的治療效果，研究推測其效應可能來自以下幾方面：

1.改變特定腦皮質區域的活性

左側 DLPFC 在一些研究中發現可上調 ( upregulation ) 對正向刺激的情緒反應，或抑制對負向刺激的負面情緒反應強度。因此，藉由促進性的TMS刺激左側 DLPFC 以提高其活性可能有助於提升伴隨正向事件而來的正向情緒強度，進而減少焦慮來源。這樣的活性調控也可能部份拮抗上述中腦–皮質–邊緣系統網絡的神經可塑性失調狀態。與此相反，右側 DLPFC 可能會上調大腦對於負向刺激的反應。過去研究顯示高頻 rTMS 刺激右側 DLPFC 會造成個體在注意力從威脅性刺激（如憤怒臉孔）中移開的能力受損。與此類似，另一研究發現高頻 rTMS (促進性)作用於右側 DLPFC 會降低個體抑制處理負向資訊（如悲傷臉孔）的能力。因此，較多治療焦慮症的研究使用低頻(抑制性)作用於右側 DLPFC ，並經常發現其能改善焦慮症狀。然而值得注意的是，仍有一些研究發現高頻促進性的 rTMS 作用於右側也有很好的焦慮治療效果，暗示著 DLPFC 的可能有更複雜的調控作用，無法單純用左右活性高低劃分。

2.腦迴路的調節效應

透過上述針對左或右側 DLPFC 的 TMS 腦刺激，可能可以改善大腦皮質對邊緣系統之間的調控，加強特定皮質區域的調控能力，進而減少杏仁核的過度活化狀態。整體來說，TMS 可能改善自上而下 ( top-down ) 的腦迴路以更適當地調節杏仁核的作用，來促進恐懼消除，進而減少焦慮。

3.調控腦區連結度

研究指出 rTMS 可調節 DLPFC 與前扣帶迴 ( anterior cingulate cortex, ACC ) 之間的連結強度。此迴路屬於中腦–皮質–邊緣系統網絡( meso-cortico-limbic network ) 的一部分，主要與情緒、注意力以及回饋感的調節相關，可能是 rTMS 改善焦慮症狀的途徑之一。

四、rTMS 治療焦慮症療效回顧

綜合歷年來的 rTMS 研究，TMS 對於各種疾病的焦慮症狀大多能有一定程度的改善。例如 2023 發表於 Lancet 的跨診斷統合分析指出，作用於左側 DLPFC 的 rTMS 相較於安慰劑組能顯著改善跨診斷之焦慮症狀。由於焦慮症涵蓋多種疾患，其症狀表現及病生理機轉有一定差異。

1.廣泛型焦慮症

廣泛型焦慮症是 rTMS 實證文獻最多的焦慮症類別。一篇 2025 年的網絡統合分析了六篇隨機分派研究，結果發現數種 rTMS 模式能改善廣泛型焦慮症之症狀，其中相較於安慰劑組，有達顯著療效差異的刺激模式分別有 1Hz/20Hz/continuous theta burst stimulation ( cTBS ) 於右側 DLPFC 以及 1Hz 作用於右側頂葉 ( posterior parietal cortex, PPC ) 。總和六個研究，其治療後的反應率 ( Response rate ) 有達統計顯著。在各種刺激頻率中，1Hz 為最多研究使用的頻率，而 cTBS 及 20Hz 則皆只有一篇文獻。在療效程度上，近期的統合分析顯示焦慮症狀的標準化平均差 ( Standardized mean difference ) 約1.2~1.8之間，代表其能改變症狀的幅度大，臨床上屬於很「有感」的改善程度。

2.其他焦慮疾患

TMS 應用於治療其他類型的焦慮疾患相關文獻仍較少，多數為較小型之研究。恐慌症的研究較多聚焦於低頻右側 DLPFC，Dwivedi 等人於 2022 年進行統合分析發現 TMS 治療後症狀程度雖有改善的趨勢，然而尚未達統計差異。而其他焦慮症的實證資料則更少，多為個案報告研究為主，尚難對其療效有定論。

3.跨診斷之焦慮症狀

2023 年權威期刊 Lancet 一篇研究藉由統合分析回顧了左前額葉 rTMS 刺激對於跨診斷的維度症狀 ( symptom domains ) 療效。此研究的納入條件較為嚴格，只收錄隨機分派且使用假線圈 ( Sham ) 設計的文獻。其結果顯示，左前額葉 rTMS 能顯著改善焦慮症狀，然而效果量較小 ( Hedges' g=-0.385 )。統合迴歸分析結果顯示，主要診斷、主要結局變項、納入研究之品質、年齡及性別，對整體效應量皆無顯著影響。Gay 等人於另一篇 2022 年之維度式統合分析則發現 rTMS 能改善包含焦慮症、創傷疾患及憂鬱症在內的焦慮維度症狀。綜合以上近期統合分析研究結果顯示，rTMS 可能對跨診斷的焦慮維度症狀具有治療的潛力。

五、結語

rTMS 基於其調節腦區活性、神經傳導物質釋放、調控腦迴路及連結度等等之作用機轉，有機會能改善針對焦慮症之腦神經功能異常加以適當調節進而改善症狀。目前廣泛型焦慮症之實證研究較為齊備，並在統合分析顯示其有頗佳之效果量。其他焦慮症目前研究仍處於較初步發展之階段，但 rTMS 亦顯示出可能具有改善跨診斷之焦慮維度症狀的潛力。目前實證文獻之限制在於仍較少有大型、跨中心、完善雙盲設計之研究佐證其治療效果，為未來TMS焦慮症治療研究可能之發展方向。臨床上，焦慮症仍有相當比例之病人對於藥物、心理治療改善有限或不適應，因此考量 rTMS 已累積一定之研究實證基礎，未來在臨床治療上有扮演重要角色之潛力。
 

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